Η πολιτική του καριέρα ξεκίνησε το 1961 από τη νεολαία του Χριστιανοδημοκρατικού Κόμματος, ενώ κατά τη διάρκεια των πανεπιστημιακών του σπουδών διατέλεσε πρόεδρος των χριστιανοδημοκρατών φοιτητών. Το 1972 εκλέγεται για πρώτη φορά βουλευτής και επανεκλέγεται μέχρι σήμερα. Από το 1984 έως το 1989 διετέλεσε υπουργός Ειδικών Υποθέσεων στην κυβέρνηση του Χέλμουτ Κολ και από 1989 έως το 1991 υπουργός Εσωτερικών, όπου συνέβαλε τα μέγιστα στην ενοποίηση των δύο Γερμανιών.

Στις 12 Οκτωβρίου 1990 έπεσε θύμα δολοφονικής απόπειρας από ένα παράφρονα, ο οποίος τον πυροβόλησε τρεις φορές κατά τη διάρκεια της προεκλογικής εκστρατείας του. Μία από τις σφαίρες τον έπληξε στη σπονδυλική στήλη και τον άφησε ανάπηρο. Έκτοτε κυκλοφορεί με αναπηρικό καροτσάκι.

Το 1998, μετά την παραίτηση του Χέλμουτ Κολ, ανέλαβε την προεδρία του CDU, αλλά αναγκάστηκε να παραιτηθεί δύο χρόνια αργότερα, όταν το όνομά του αναμίχθηκε σε σκάνδαλο παράνομων προεκλογικών χρηματοδοτήσεων, γεγονός που του στοίχισε αργότερα την πρωθυπουργία υπέρ της Άνγκελα Μέρκελ, η οποία ανέβηκε ταχύτατα στην ιεραρχία του κόμματος. Από τότε περιορίστηκε σε υπουργικά πόστα (Υπουργός Εσωτερικών από το 2005 έως το 2009 και Υπουργός Οικονομικών από το 2009 έως σήμερα), αλλά η επιρροή του είναι μεγάλη στα πολιτικά πράγματα της Γερμανίας και της Ευρωζώνης.

Ο Σόιμπλε ήταν από το 1994 κατά του ευρώ. Προτιμούσε ένα κοινό νόμισμα για τον «πυρήνα» της Ευρωπαϊκής Ένωσης (Kerneuropa), που θα συμπεριλάμβανε τη Γερμανία, τη Γαλλία, το Βέλγιο, την Ολλανδία και το Λουξεμβούργο και για κάποιους αναλυτές φαίνεται να δικαιώνεται με την ελληνική κρίση, στην οποία κρατά σκληρή στάση. Από τη στιγμή, όμως, που υιοθετήθηκε το ευρώ, είναι υπέρμαχος της αυστηρής δημοσιονομικής πειθαρχίας.

Μετά τις εκλογές της 24ης Σεπτεμβρίου 2017 και την πύρρειο νίκη της Μέρκελ, προτάθηκε από τον συνασπισμό CDU/CSU για την προεδρία της Βουλής και εξελέγη στις 24 Οκτωβρίου του ίδιου έτους,εγκαταλείποντας το Υπουργείο Οικονομικών ύστερα από οκτώ χρόνια.

Αυτή ήταν και η τελευταία του θητεία στη γερμανική Βουλή.